Fisiologia della Tiroide
Rappresentazione schematica della tiroideLa ghiandola tiroidea è situata nella regione mediana del collo, appena sopra il giugulo ed al davanti delle cartilagini della trachea. In condizioni normali pesa circa 10-12 gr ed ha un volume inferiore ai 15 ml nella donna e 18 ml nell’uomo. La sua forma ricorda grossolanamente quella di una farfalla, perché costituita da due lobi, destro e sinistro, uniti da una porzione mediana, denominata istmo. Più raramente è possibile riconoscere nella porzione superiore dell’istmo la presenza di un terzo lobo (piramidale), che nella maggior parte dei casi non si sviluppa completamente e va in atrofia durante lo sviluppo embrionale.

[FOTO sopra: Rappresentazione schematica della tiroide]

[FOTO sotto: Follicoli tiroidei al microscopio]

Follicoli tiroidei al microscopioL’analisi microscopica della tiroide rivela come essa sia costituita da una unità anatomo-funzionale peculiare: il follicolo tiroideo. Il follicolo consta di una porzione interna, liquida ed amorfa, chiamata colloide, e da una porzione periferica epiteliale, data dalle cellule tiroidee (i tireociti). Questi ultimi si dispongono a formare piccoli canestri che circoscrivono la colloide perifericamente.

[FOTO 1&2 sotto: ormoni tiroidei e rappresentazione schematica della complessità della loro sintesi]

Ormoni tiroidei e rappresentazione schematica della complessità della loro sintesiI tireociti sono le cellule deputate alla produzione (sintesi) degli ormoni tiroidei. Il meccanismo di sintesi di questi ormoni è particolarmente complesso e necessita di una adeguato apporto di Iodio, che generalmente è introdotto nell’organismo per via alimentare. Il processo di formazione implica l’interazione fra le cellule follicolari e la colloide, dalla quale i precursori degli ormoni tiroidei vengono letteralmente pescati, per poi venire completati nella loro genesi, prima di essere immessi nel circolo ematico. Ormoni tiroidei e rappresentazione schematica della complessità della loro sintesiNel sangue, gli ormoni tiroidei, sono rilevabili sotto due forme, quella totale e quella libera, quest’ultima biologicamente attiva. Gli ormoni tiroidei liberi sono chiamati FT3 ed FT4, dalla sigla anglosassone (tri-iodio-tironina libera e tetra-iodio-tironina libera), a seconda che contengano nella loro molecola tre o quattro atomi di iodio.

[FOTO sotto: Asse ipotalamo-ipofiso-tiroideo]

Asse ipotalamo-ipofiso-tiroideoLa produzione e liberazione degli ormoni tiroidei è sotto il controllo dell’ipofisi attraverso la secrezione del TSH. In condizioni normali FT3, FT4 e TSH sono in bilancio tra di loro e facilmente dosabili medianti le comuni metodiche di laboratorio. Il metabolismo tiroideo è fondamentale durante lo sviluppo embrio-fetale, specie per quel che riguarda la differenziazione neuro-intellettiva, ma anche durante tutta la vita, potendo interferire sul benessere generale (omeostasi) e sui singoli metabolismo, dei carboidrati (zuccheri), dei lipidi (grassi) e delle proteine.

Fra le cellule follicolari si trovano infine alcune altre cellule, le cellule parafollicolari C, che producono un altro ormone, la calcitonina, la quale non risente dei meccanismi di controllo sopra descritti e di cui si parla in un altro capitolo.

Asse ipotalamo-ipofiso-tiroideo

[FOTO sopra: cellule C parafollicolari]

Malattie Principali della Tiroide
1.Gozzo Semplice
Il gozzo semplice (GS) è una malattia della tiroide, solitamente causata dalla carenza iodica, che consiste in un incremento omogeneo delle dimensioni della ghiandola, oltre i limiti di volume normali per età e sesso.
Solitamente la funzione della tiroide si mantiene normale, ma si possono associare alterazioni dell’autoimmunità (Anticorpi anti-tiroide). A seconda delle dimensioni dell’organo può non essere necessaria alcuna terapia o solo una integrazione iodica (sale iodato).
Talora, specie se il paziente è giovane e le dimensioni raggiunte dal gozzo lo rendono opportuna, una terapia medica con ormoni tiroidei (terapia TSH-soppressiva), può trovare indicazione per un periodo medio-lungo.

2.Gozzo Multinodulare
Il gozzo multinodulare (GMN) è una malattia della tiroide, secondaria alla carenza iodica, che consiste in un incremento della tiroide, associato alla presenza di noduli tiroidei.
La funzione tiroidea può mantenersi normale (eutiroidismo, cosiddetto Gozzo Multinodulare Non Tossico) oppure può subentrare una tendenza all’iperfunzione (ipertiroidismo, cosiddetto Gozzo Multinodulare Tossico), specie quando, dopo svariato tempo, alcuni dei noduli del gozzo tendano a diventare autonomi, cioè non risentono più del meccanismo di controllo del TSH e producono ormoni tiroidei in eccesso. Più raramente il GMN può decorrere con un ipotiroidismo (deficit degli ormoni tiroidei); in questo caso si ha frequente associazione con alti livelli di Anticorpi anti-tiroide, responsabili dell’infiammazione cronica e del conseguente ipotiroidismo (vedi tiroidite autoimmune).
gozzo multinodulare di vecchia data, mai trattatoLa gestione terapeutica del gozzo nodulare è simile a quella del gozzo semplice normofunzionante, mentre si avvale di farmaci specifici nei casi di ipertiroidismo. Laddove non si abbia una risposta adeguata alla terapia, specie se in associazione ad ipertiroidismo o a determinazioni citologiche sospette dei noduli prevalenti, la gestione chirurgica risulta sempre indicata. La terapia medico-nucleare del GMN tossico rappresenta ad oggi una scelta ponderabile in ambiti multidisciplinari (endocrinologico e medico-nucleare).

 

[FOTO sopra: gozzo multinodulare di vecchia data, mai trattato]

3.Nodulo tiroideo
Il nodulo tiroideo (NT) può essere definito come una zona di maggiore addensamento del tessuto ghiandolare. Può insorgere isolatamente o nel contesto di un Gozzo Nodulare, tossico o non tossico. Si può associare ad una situazione funzionale normale, o di ipertiroidismo (Adenoma di Plummer o Adenoma Tossico). Laddove si associ ad una tiroidite autoimmune è anche possibile rilevare un ipotiroidismo.
riscontro ecografico di un nodulo tiroideoLa valutazione dei NT implica la necessità di studiare quindi la funzione tiroidea (FT3, FT4, TSH), l’eventuale autoimmunità specifica associata (Ab anti-tiroide) e la possibile secrezione da parte dei noduli un altro ormone (Calcitonina), raramente indicativo di una forma di tumore maligno della tiroide (Carcinoma Midollare).
Nei casi di multipli noduli o quando sia presente un’alterazione della funzione tiroidea tendente all’ipertiroidismo, può rendersi opportuna una valutazione scintigrafica. La scintigrafia tiroidea, eseguita con un tracciante specifico, il 99mTc, permette di avere informazioni sulla funzione del NT. Noduli iperfissanti (caldi) solo raramente sono di origine maligna, mentre il nodulo ipofissante (freddo) ha una probabilità di portelo essere intorno al 5%. La scintigrafia tiroidea non è indicata nei casi di noduli piccoli o laddove gli esami ematochimici non la rendano indicata, potendo essere addirittura fuorviante in questi casi.
rappresentazione scintigrafica di noduli tiroideiNoduli che abbiano alcuni caratteri ecografici di sospetto (ipoecogenicità, spot iperecogeni interni e vascolarizzazione intralesionale), noduli di dimensioni discrete o noduli “freddi” necessitano di una valutazione citologica mediante agoaspirato ecoguidato con ago sottile (FNAC = fine needle aspiration citology, FNAB = fine needle aspiration biopsy o FNNAC = fine needle non aspiration citology, a seconda delle differenze terminologiche e delle tecniche utilizzate).
rappresentazione schematica delle modalità esecutive dell’agoaspirato; è possibile controllare la sede del prelievo mediante ecografiaQuesta metodica permette di prelevare del materiale dal NT al fine di stabilirne la natura. La classificazione anatomo-patologica dei NT analizzati all’agoaspirato è complessa e verrà trattata in un altro capitolo. Si tenga presente in questo contesto solo il concetto che ad oggi l’agoaspirato tiroideo rappresenta, in mano ad operatori esperti (vedi link) e ad esaminatori di esperienza (vedi link) la metodica migliore per la determinazione della natura di una lesione tiroidea.
La terapia dei noduli non sospetti si avvale di approcci medici (terapia TSH-soppressiva) se non controindicata, chirurgici (in caso per esempio di lesioni incrementate nel tempo, compressive o non responsive alla terapia) o medico-nucleari (Adenomi Tossici di dimensioni non elevate). La terapia chirurgica è sempre indicata nei casi di noduli grandi o sospetti. In alcuni centri, solo in pazienti selezionati ed in dipendenza del singolo caso clinico, trovano applicazioni l’alcolizzazione, la termoablazione laser o mediante radiofrequenza. Queste procedure non sono ovviamente codificate nel caso di noduli sospetti, la cui gestione chirurgica rimane ad oggi la strada più sicura.
[FOTO sopra 1: riscontro ecografico di un nodulo tiroideo]
[FOTO sopra 2: rappresentazione scintigrafica di noduli tiroidei]
[FOTO sopra 3: rappresentazione schematica delle modalità esecutive dell’agoaspirato; è possibile controllare la sede del prelievo mediante ecografia]

4.Il tumore maligno della tiroide
I tumori maligni della tiroide possono appartenere ad istotipi diversi, a seconda della valutazione citologica ed istologica definitiva, quella cioè eseguita dall’anatomo-patologo esperto di patologia endocrina tiroidea, dopo un eventuale tiroidectomia.

A) Carcinoma Differenziato della Tiroide
L’istotipo più frequente è il carcinoma papillare della tiroide (PTC), che appartiene al gruppo dei tumori tiroidei differenziati (DTC), cosi come l’istotipo follicolare (FTC), di riscontro sempre più raro.
Il PTC è un tumore fortunatamente poco aggressivo avendo delle percentuali di guarigione superiori all’80% e di mortalità inferiori al 10%. Viene generalmente scoperto grazie ad una valutazione citologica con agoaspirazione (vedi capitolo dedicato) e, raramente, al momento della diagnosi sono presenti metastasi. Queste ultime, quando evidenziabili, sono quasi sempre a carico dei linfonodi cervicali, e più raramente possono trovarsi a distanza (mediastino, osso, etc).
La gestione terapeutica del PTC (e del FTC) implica la tiroidectomia totale e l’eventuale linfoadenectomia in caso di interessamento linfonodale. I PTC inferiori al centimetro, specie se di varianti classica, unifocali e non aggressivi possono venire curati definitivamente con la sola terapia chirurgica. Negli altri casi si rende necessaria una terapia adiuvante, quella radioablativa con lo 131I (radioiodio), che sfrutta la capacità delle cellule tiroidee rimaste (residuo benigno o cellule tumorali) di intrappolare lo iodio e venire così distrutte definitivamente. Tale terapia viene eseguita nella maggior parte dei centri di medicina nucleare italiani mediante preparazione con il TSH umano ricombinante (hr-TSH, Thyrogen©), che permette al paziente di essere sottoposto alla terapia senza dover sospendere la cura ormonale sostitutiva. Questo evita il malessere generale dovuto all’ipotiroidismo che fino a 10-15 anni or sono rappresentava l’unica modalità di preparazione attraverso cui il paziente poteva essere trattato. Il principio di entrambe le modalità di preparazione è quello di ottenere alti valori di TSH al fine di facilitare l’apertura del canale dello iodio sulle cellule tiroidee. Attraverso questi canali le cellule, benigne e maligne, captano lo 131I e da esso, solitamente entro i 6 mesi successivi alla terapia, vengono distrutte. Le due modalità di preparazione appaiono sovrapponibili in termini di efficacia, mentre la preparazione con hr-TSH risulta avere risultati nettamente migliori sulla qualità di vita del paziente e sulla riduzione degli effetti collaterali legati alla radioattività.
Dopo la terapia chirurgica e quella radiometabolica il paziente con PTC esegue controlli periodici, sotto trattamento con l-tiroxina (ormone tiroideo sintetico), a dosi sostitutive (con TSH nella norma) o soppressive (con TSH più basso dei valori normali) a seconda dei singoli casi. Questi controlli sono ematochimici, ecografici e più raramente medico-nucleari, attraverso la scintigrafia totale corporea. Quest’ultima trova indicazione solo nei pazienti con Ab anti-tireoglobulina positivi. In questo caso infatti la Tireoglobulina, marcatore tumorale specifico del DTC nei pazienti trattati per PTC, non è attendibile al 100% e la valutazione scintigrafica si rende necessaria per implementare l’accuratezza diagnostica dell’ecografia del collo nei pazienti controllati.

B) Carcinoma Midollare della Tiroide
Il carcinoma midollare della tiroide (MTC) è un raro tumore che origini dalle cellule parafollicolari C della ghiandola tiroidea, frammiste fra le cellule follicolari. Poiché queste cellule producono la calcitonina, ne deriva che questa sostanza rappresenta il marcatore tumorale specifico per questa neoplasia e dovrebbe essere dosata in tutti i pazienti affetti da patologia nodulare tiroidea allo scopo di porre una diagnosi precoce. Questo istotipo neoplastico è infatti gravato da una mortalità superiore a quella dei DTC, e la prognosi a lungo termine è peggiore, avendo maggiore tendenza alla recidiva locale o a distanza (sia linfonodale che ematogena).
In una certa percentuale dei casi il MTC può essere geneticamente determinato, secondario ad una mutazione di un gene, il proto-oncogene RET. Le mutazione di RET sono presenti sia nel tessuto malato che nelle cellule germinali, per questo motivo sono trasmissibili nelle diverse generazioni di una stessa famiglia. Posta la diagnosi di una MTC la determinazione del RET è mandatorio sia sempre eseguita allo scopo di identificare precocemente eventuali altri familiari di primo grado affetti. I paziente con mutazioni di RET possono inoltre essere portato di altri tumori (solitamente benigni) di altre ghiandole endocrine. Queste sindromi si chiamano MEN (Multiple Endocrine Neoplasia di tipo 2A) e possono riguardare, oltre alla tiroide, le paratiroidi (adenoma delle paratiroidi) e le ghiandole surrenaliche (feocromocitoma).
La terapia del MTC è sempre chirurgica, frequentemente con associata linfoadenectomia delle stazioni linfonodali cervicali possibilmente interessate. La terapia con lo 131I non trova invece alcuna indicazione poiché le cellule parafollicolari C non captano lo iodio.
Altri tumori
Al tipi di tumori, il linfoma, il sarcoma ed il carcinoma anaplastico sono invece di molto più raro riscontro e purtroppo gravati da una mortalità decisamente superiore a quelle dei DTC.

5.Tiroidite di Hashimoto ed Ipotiroidismo

6.Ipertiroidismo

[FOTO sotto: Morbo di Basedow con Oftalmopatia associata]
Morbo di Basedow con Oftalmopatia associataCon ipertiroidismo si intende un eccesso di ormoni tiroidei in circolo. Da questo ne derivano i disturbi classici: tachicardia fino all’aritmia, palpitazioni, dimagrimento, diarrea, insonnia, agitazione, sudorazione, etc. Esso può derivare da diverse cause: una iperfunzione di tutto l’organo (Morbo di Basedow e Gozzo Tossico Diffuso), di alcuni noduli in un Gozzo Multinodulare (GMN Tossico), un’infezione (Tiroidite di De Quervain o Subacuta) o da farmaci (amiodarone, ormoni tiroidei, integratori a scopo dimagrante).
La forma più frequente di ipertiroidismo è rappresentata dalle forme su base autoimmune, condizioni in cui vi sia cioè una produzione di Ab anti-tiroide specifici (in particolare gli Ab anti-recettore del TSH) in grado di stimolare l’ipersecrezione ghiandolare senza controllo da parte del TSH. In questi casi l’ipertiroidismo è solitamente significativo e necessita di terapia medica (tiamazolo). Talora la terapia con lo 131I (terapia radiometabolica) o chirurgica, si rendono necessarie per una risoluzione definitiva del quadro. Il Morbo di Basedow, simile in tutto e per tutto al Gozzo Tossico Diffuso, è quella variante particolare di ipertiroidismo in cui può associarsi un interessamento oculare (esoftalmo, visione doppia, etc), anche grave.
Ugualmente frequenti sono le forme di ipertiroidismo nell’ambito dei Gozzi Nodulari. Per quanto in questi casi la terapia medica sia indicata per ottenere una normalizzazione dei parametri funzionali (FT3, FT4, TSH), la gestione chirurgica trova indicazioni più frequenti rispetto alle forme su base autoimmune. Infatti, l’autonomizzazione funzionale dei noduli tiroidei è cronica e non autolimitantesi, come invece succede più frequentemente nelle malattie autoimmuni iperfunzionanti.
La tireotossicosi (eccesso di ormoni tiroidei da distruzione delle cellule follicolari), quando secondaria ad infezione virali (tiroidite subacuta) necessita sempre di trattamento anti-infiammatorio corticosteroideo. Se la flogosi è stata particolarmente importante allora la funzione può anche esitare in un ipotiroidismo che necessita di una cura farmacologica. Le altre cause di tireotossicosi, come quelle da farmaci, rappresentano evenienza meno frequente e vista la complessità della loro trattazione possono essere fornite delucidazioni in caso di vostro interesse in separata sede (via mail).

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